La inmunoterapia contra el cáncer es uno de los tratamientos más revolucionarios e innovadores contra este conjunto de más de 200 enfermedades diferentes, que suponen la segunda causa de muerte en el mundo. Los  científicos pioneros en esta novedosa rama de la medicina recibieron el premio Nobel de Medicina en 2018 por el descubrimiento de terapias oncológicas basadas en la inhibición de las barreras del sistema inmunitario.

En condiciones normales, el sistema inmunitario es capaz de reconocer y destruir células normales que se transforman en cancerosas antes de que lleguen a multiplicarse y expandirse por el cuerpo. Sin embargo, esta función no es perfecta y, en ocasiones, las células cancerosas consiguen evadir la respuesta de este sistema defensivo y generan un tumor. Lo que buscan las diferentes estrategias de inmunoterapia es precisamente reforzar al sistema inmunitario para que ataque de forma selectiva a estas células cancerosas.

Una opción para conseguir este objetivo es modificar genéticamente a los linfocitos T (células inmunitarias especializadas para destruir células tumorales o agentes infecciosos) para que reconozcan tumores concretos. Estos linfocitos T modificados, llamados CAR-T, son ya una realidad en la práctica clínica, donde se administran para tratar cánceres de la sangre como leucemias y mielomas que no responden al tratamiento convencional.

Desafortunadamente, no existen, por ahora, inmunoterapias que resulten realmente efectivas para tumores sólidos en humanos. A diferencia de los cánceres sanguíneos, los linfocitos modificados para atacar a las células cancerosas de tumores sólidos pierden su eficacia por múltiples razones. Estos tumores son, por un lado, mucho menos accesibles para los linfocitos y, por otro, son muy heterogéneos, expresan moléculas en su superficie que pueden variar mucho de un tumor a otro, lo que dificulta que los linfocitos los reconozcan. Además, los cánceres de órganos sólidos son capaces de activar mecanismos que inactivan la respuesta de los linfocitos T. Se trata de un proceso denominado «agotamiento» en el que los linfocitos dejan de reconocer moléculas específicas de los tumores y, por tanto, cesan su lucha contra ellos.

Múltiples grupos de investigación a lo largo del mundo están estudiando cómo superar los obstáculos anteriores para crear inmunoterapias eficaces frente a tumores sólidos. Recientemente, científicos de Virginia (Estados Unidos) han creado linfocitos T, mediante ingeniería genética, que tienen la capacidad de atacar a diferentes tipos de tumores sólidos en ratones. Los resultados se han publicado recientemente en la revista Investigación sobre el cáncer.

Los investigadores modificaron genéticamente linfocitos T para que expresaran el gen 7 asociado a la diferenciación de melanoma, más conocido como MDA-7. Se trata de un gen humano supresor de tumores implicado en procesos de suicidio celular (apoptosis), diferenciación y crecimiento celular. Previamente, diversos estudios habían identificado que este gen produce una proteína (citocina) llamada interleucina 24 (IL-24) que tiene la capacidad de inducir la muerte selectiva de células cancerosas muy diversas, sin afectar a las células normales.

En este estudio se observó que los linfocitos de ratón modificados con dicho gen tenían una mayor capacidad de provocar daño por estrés oxidativo y muerte no solo en las células de dos tipos de tumores sólidos (cáncer de próstata y melanoma en ratones), sino también en las células cancerosas que estaban en las metástasis a distancia (y que provocan la mayoría de muertes en los pacientes). En otras palabras, la ingeniería genética consiguió linfocitos T «todoterreno», más efectivos frente a tumores con características diferentes y heterogéneas, expresaran o no en la superficie de las células cancerosas moléculas que sirven al sistema inmunitario para reconocerlas. Esto reduciría el riesgo de que los tumores desarrollen estrategias para escapar del ataque de los linfocitos T, como ocurre en fenómenos como el «agotamiento».

Como resultado, los ratones con cáncer a los que se les había administrado linfocitos T modificados tenían tumores significativamente más pequeños que aquellos que habían recibido linfocitos sin modificar y mostraban también metástasis más limitadas. Además, estos linfocitos modificados eran más efectivos a la hora de bloquear la formación de vasos sanguíneos en torno a los tumores, lo que dificultaba su crecimiento, ya que necesitan esta fuente de oxígeno y nutrientes para sobrevivir.

Otra ventaja adicional que detectaron los investigadores es que los linfocitos que expresaban IL-24 eran capaces de resistir mejor las hostiles condiciones del microambiente del tumor y conseguían multiplicarse con el paso del tiempo. Se observó una producción aumentada de citocinas con efectos antitumorales como el factor de necrosis tumoral alfa y el interferón gamma, que se asociaban una mayor infiltración en el tumor de linfocitos diferentes, más allá de los modificados genéticamente, como los linfocitos colaboradores (CD4) y los linfocitos citotóxicos (CD8).

Los autores son conscientes de las limitaciones que presentan los resultados al ser tumores producidos en ratones y plantean investigar los efectos anticancerígenos de los linfocitos MDA-7/IL24 con cánceres humanos. En la actualidad, otros científicos están evaluando el potencial anticancerígeno de administrar MDA-7/IL-24 directamente en tumores mediante el uso de vectores adenovirales en pacientes con cánceres avanzados en ensayos clínicos.

Esther Samper

Referencia: «La ingeniería de células T para expresar tumoricida MDA-7 / IL24 mejora la inmunoterapia contra el cáncer», Zheng Liu et al. En Investigación sobre el cáncer, vol. 81, n.º9, págs. 2429-2441, 16 de marzo de 2021.



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