Los investigadores han obtenido pequeños organoides semejantes a un cerebro adulto con una variante genética albergada por dos parientes humanos extintos, los neandertales y los denisovanos. Los tejidos, fabricados mediante ingeniería de células madre humanas, no representan de modo fidedigno los cerebros de estas dos especies, pero presentan claras diferencias de tamaño forma y textura en comparación con los organoides de los humanos modernos. El hallazgo, publicado en tiempo reciente por la revista Ciencias, podría ayudar a comprender las vías genéticas que permitieron la evolución del cerebro humano.

«Se trata de un trabajo excepcional con algunas afirmaciones extraordinarias», comenta Gray Camp, experto en biología del desarrollo de la Universidad de Basilea en Suiza, y líder del equipo de investigación que, en 2020, presentó dos organoides cerebrales que contenían un gen común en neandertales y humanos modernos. Ahora, la nueva investigación va un paso más allá y estudia variantes genéticas perdidas durante el proceso de evolución. Sin embargo, Camp se muestra escéptico acerca de las implicaciones de los resultados, pues sostiene que abren muchas incógnitas que deberán responderse.

Los seres humanos modernos guardan una relación más estrecha con los neandertales y los denisovanos que con cualquier primate vivo. Alrededor del 40 por ciento del genoma neandertal todavía puede hallarse diseminado entre nuestro material genético. Pero los medios para estudiar los cerebros de estas especies antiguas son limitados: el tejido blando no está bien conservado y la mayoría de los estudios se basan en inspeccionar el tamaño y la forma de los cráneos fosilizados. Establecer en qué se diferencian los genes neandertales y denisovanos de los humanos resulta esencial para comprender qué nos hace únicos, especialmente en lo que respecta a nuestro cerebro.

Los investigadores, bajo la dirección de Alysson Muotri, neurocientífico de la Universidad de California en San Diego, utilizaron la técnica de edición genética CRISPR-Cas9 para introducir la forma neandertal y denisovana de un gen llamado NOVA1 en células madre pluripotentes humanas. Estas presentan la capacidad de diferenciarse en cualquier tipo celular. A continuación, cultivaron las células para formar órganos en miniatura, u organoides, similares al tejido cerebral, de hasta cinco milímetros de ancho. También crearon organoides cerebrales de humanos modernos a fin de poder comparar ambos tejidos.

Rápidamente quedó claro que los organoides que expresaban la variante arcaica de NOVA1 eran diferentes. «Tan pronto como observamos la forma de los organoides, nos dimos cuenta de que habíamos dado con algo importante», dice Muotri. Por lo general, los organoides del cerebro humano moderno son lisos y esféricos, mientras que los organoides con genes antiguos presentaban superficies rugosas y complejas. Además, eran más pequeños. Según los autores, la forma en que las células crecen y se multiplican podría explicar dichas diferencias.

Comparación de genomas

Con el objeto de determinar qué gen arcaico debían expresar en los organoides, los investigadores compararon una biblioteca de secuencias del genoma humano con genomas casi completos de dos neandertales y un denisovano. Como resultado, encontraron 61 genes en los que la versión humana difiere notablemente de la especie antigua. De estos, escogieron NOVA1, implicado en la formación de las sinapsis, o uniones nerviosas, del cerebro y cuya alteración se asocia con trastornos neurológicos.

La diferencia entre el gen NOVA1 humano y su variante arcaica, aún presente en otros primates vivos, es de una sola base nitrogenada, que los investigadores editaron en las células madre mediante CRISPR-Cas9. Dicha alteración resulta en el intercambio de un solo aminoácido en la proteína NOVA1 producida por los organoides arcaicos. «El hecho de que en la actualidad todos, o casi todos, los humanos posean esta nueva versión y no la anterior significa que el cambio nos proporcionó una tremenda ventaja en ciertos puntos durante la evolución. Ahora, la pregunta a resolver es, ¿cuáles son estos beneficios?», plantea Muotri.

Las divergencias entre los organoides también ocurrieron a nivel molecular. El equipo encontró 277 genes cuya actividad difería en los miniórganos humanos y antiguos. Algunos de estos genes participan en el desarrollo y la conectividad neuronal. Como resultado, los organoides arcaicos expresaban diferentes niveles de proteínas sinápticas y la transmisión de impulsos eléctricos seguía un patrón menos ordenado comparado con los tejidos de control. Asimismo, también maduraban más rápidamente.

Una diferencia más que notable

«El hallazgo más significativo es que la reversión del gen a su estado ancestral tiene un efecto directo sobre el organoide», comenta Wolfgang Enard, un genetista evolutivo de la Universidad Ludwig Maximilian de Múnich en Alemania. El investigador se muestra sorprendido ante el hecho de que una diferencia genética tan pequeña provoque cambios tan obvios. Sin embargo, no confía en obtener información relevante de la extraña apariencia de los organoides.

Asimismo, es poco probable que estos organoides de genes antiguos representen por completo el verdadero tejido neandertal, según advierte Gray Camp. En cambio, las características observadas podrían ser el resultado de cambiar una proteína importante que se halle en los seres humanos como consecuencia del efecto combinado de muchas mutaciones acumuladas a lo largo del tiempo. «Es como el juego Jenga», compara Camp, «extraes ese aminoácido y el cerebro no funciona».

Aun así, la estrategia de crear organoides editados podría ser útil para estudiar la evolución del cerebro en primates, declara Suzana Herculano-Houzel, neurocientífica evolutiva de la Universidad de Vanderbilt en Nashville, Tennessee. El equipo de Muotri planea hacer miniorgános que contengan otros genes revertidos capaces de ofrecer pistas sobre el funcionamiento del cerebro humano. Comprender la vía evolutiva que llevó a los humanos al estado actual, concluye, podría mejorar la comprensión de las enfermedades específicas de nuestro cerebro.

Ariana Remmel

Artículo traducido y adaptado por Investigación y Ciencia con permiso de Nature Research Group.

Referencia: «La reintroducción de la variante arcaica de NOVA1 en organoides corticales altera el neurodesarrollo», De CA Trujillo et al., En Ciencias, 371 (6530):eaax2537, publicado el 12 de febrero de 2021.



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