Uno estudio de más de 200.000 mujeres ha revelado cientos de variantes genéticas relacionadas con la edad a la que se produce la menopausia. Buena parte de todas las variantes descubiertas, 290 en total, rigen la forma en que el organismo responde a los óvulos inmaduros con ADN dañado. El resultado pone de manifiesto la importancia de tales procesos en la capacidad reproductiva y abre la puerta a que, en el futuro, ello pueda aprovecharse para prolongar la vida fértil o aumentar el éxito de las técnicas de fecundación in vitro.

El catálogo de genes identificados también podría contribuir a crear una prueba diagnóstica que ayudase a muchas mujeres a predecir con mayor acierto el momento en que experimentarán la menopausia. «En un mundo ideal, podríamos predecir qué mujeres tendrán una ventana de fertilidad natural más corta, lo que les permitiría tomar decisiones reproductivas más informadas», afirma John Perry, genetista de la Universidad de Cambridge y autor principal del estudio. «Hoy la mayoría de las mujeres desconoce por completo cuánto se extenderá dicha ventana.»

Inventario de óvulos

La mayoría de las personas que son asignadas como mujeres al nacer (lo que incluye a las mujeres cisgénero, a los hombres transgénero y a algunas personas no binarias e intersexuales) nacen con todas las células que más tarde se convertirán en óvulos. Con el tiempo, algunas de esas células, llamadas ovocitos, madurarán hasta transformarse en óvulos y se liberarán durante la ovulación. Por su parte, aquellas con ADN dañado acabarán destruidas por el organismo.

Esa pérdida de óvulos inmaduros se acelera con la edad, ya que los mecanismos de reparación del ADN se tornan menos eficaces con el tiempo y el ADN dañado se acumula. Cuando llega la menopausia, por lo general en torno a los 50 años de edad, la reserva de óvulos se ha agotado. Asimismo, la fertilidad suele disminuir de manera drástica en torno a una década antes de la menopausia.

Sin embargo, la edad a la que tiene lugar el cese de la menstruación puede ser muy variable, ya que el proceso se ve influido tanto por el entorno como por la genética. A fin de entender los factores genéticos, Perry y sus colaboradores analizaron datos de 200.000 mujeres cisgénero de ascendencia europea. A continuación, buscaron secuencias genéticas que parecieran influir en la edad a la que tenía lugar la menopausia, y después comprobaron los resultados con datos de unas 80.000 mujeres de ascendencia asiática oriental.

Los autores hallaron 290 variantes genéticas relacionadas con el momento en el que se producía la menopausia. Esa cifra supera en más de cinco veces el número total de influencias genéticas en la vida reproductiva conocidas hasta ahora, y da cuenta de aproximadamente el 10 por ciento de la variación observada en la edad de la menopausia. Algunas variantes individuales parecen estar asociadas a una menopausia más temprana o más tardía, con diferencias de semanas o incluso de años. El mayor efecto de este tipo se observó en mujeres que habían perdido la función del gen conocido como CHEK2, lo que se asoció a un retraso medio de 3,5 años en la llegada de la menopausia.

Dicho gen se encarga de producir la proteína CHEK2, la cual puede hacer que una célula con ADN dañado deje de dividirse o incluso se autodestruya. Perry y sus colaboradores observaron que las reservas de óvulos inmaduros duraban más tiempo en ratones sin CHEK2 que en aquellos que poseían dos copias funcionales del gen. Al mismo tiempo, los múridos sin CHEK2 también respondían con mayor intensidad a las hormonas empleadas para estimular la liberación de óvulos inmaduros en los procedimientos de fecundación in vitro.

Por otro lado, los autores también hallaron que los ratones que poseían una copia extra de un gen llamado CHEK1, el cual interviene en la reparación del ADN, presentaban más óvulos inmaduros (tanto al nacer como más adelante) que aquellos que solo tenían dos copias del gen.

Impacto en la salud

La idea de influir en las proteínas CHEK para posponer la menopausia no está todavía lista para ser ensayada en personas, pero los resultados avivan la esperanza de desarrollar tratamientos que mejoren las terapias de fertilidad o que aumenten la vida reproductiva. No obstante, los investigadores deberán ser cautelosos para que una posible interferencia con la proteína CHEK2 no dé lugar a la conservación de óvulos dañados.

«Creo que mejorar la reparación del ADN puede ser muy prometedor a la hora de retrasar la menopausia», sostiene Kutluk Oktay, experto en fertilidad de la Universidad de Yale que no participó en el nuevo trabajo. «Pero suprimir los puntos de control que eliminan los ovocitos dañados podría ser arriesgado», advierte.

Existen también otros riesgos potenciales. Aunque una menopausia más tardía se ha asociado a una mejor salud ósea y a una menor probabilidad de padecer diabetes de tipo 2, también se ha vinculado a una mayor probabilidad de padecer ciertos cánceres relacionados con las hormonas, como algunos tipos de cáncer de mama.

Katherine Ruth, genetista de la Universidad de Exeter y coautora del nuevo trabajo, enfatiza que su equipo aún no ha encontrado suficientes variantes genéticas para predecir de manera fiable si una persona concreta podría experimentar o no una menopausia temprana. «Es un área en la que confiamos poder mejorar en el futuro», apunta Ruth.

Una forma de mejorar tales predicciones podría consistir en estudiar las interacciones entre las distintas variantes genéticas, apunta Ewelina Bolcun-Filas, experta en fertilidad y daños en el ADN del Laboratorio Jackson de Bar Harbor, en Maine. En cualquier caso, la investigadora añade que el momento en que se produce la menopausia también puede verse influido por factores ambientales, como el tabaquismo o la obesidad, lo que sin duda complicará cualquier intento de hacer predicciones basadas únicamente en los genes.

«Estamos hablando de un fenómeno en el que intervienen cientos, si no miles, de factores externos, como el estilo de vida, el entorno e incluso la dieta», coincide Roberta Venturella, ginecóloga y obstetra de la Universidad Magna Græcia de Catanzaro. «No cabe duda de que solo estamos al principio de un camino que tardaremos mucho en recorrer», concluye la experta.

Smriti Mallapaty

Artículo traducido y adaptado por Investigación y Ciencia con permiso de Nature Resarch Group.

Referencia: «Conocimientos genéticos sobre los mecanismos biológicos que gobiernan el envejecimiento ovárico humano; Katherine S. Ruth y col. en Naturaleza, publicado en línea el 4 de agosto de 2021.



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