El melanoma es el cáncer de piel más peligroso que existe por su predisposición para generar metástasis a distancia. Un 30 % de los pacientes con melanoma sufren la diseminación de las células tumorales a otros órganos y tejidos, lo que reduce las posibilidades de supervivencia a 5 años a tan solo un 6 %. Por ello, a pesar de que el melanoma supone solo el 1 % de los casos de tumores cutáneos, este provoca en torno al 65 % de las muertes provocadas por dicho grupo de neoplasias. Según la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), cada año se diagnostican en España más de 6.000 nuevos casos de melanoma y cerca de un millar de personas fallecen cada año por esta causa.

Los melanocitos son las células que sintetizan el pigmento melanina y que causan el melanoma cuando sufren múltiples mutaciones genéticas que las llevan a multiplicarse de forma descontrolada. Estas células poseen una especial capacidad para desplazarse del tumor primario en la piel, aun cuando es de pequeño tamaño, e invadir otros órganos y tejidos a distancia.

Una vez que se ha producido la metástasis, los actuales tratamientos tienen una eficacia muy limitada y el pronóstico de los pacientes es sombrío. De ahí la importancia del diagnóstico precoz del melanoma para aplicar el tratamiento oncológico con mayores garantías de éxito. En ese sentido, es esencial hacer un seguimiento de los lunares para detectar cambios de tamaño, forma o color en ellos o características sospechosas de malignidad: asimetría, bordes irregulares, color no homogéneo…

¿Por qué el melanoma es un cáncer tan agresivo, con una tendencia tan marcada para producir metástasis? En la actualidad, el conocimiento sobre esta cuestión es muy limitado. Esto dificulta el desarrollo de tratamientos que prevengan la aparición de metástasis y la creación de herramientas que permitan identificar de forma temprana aquellos tumores con más riesgo de invadir otros tejidos y órganos a distancia.

Recientemente, un equipo internacional de científicos, entre los que se encuentran investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), han descubierto un nuevo mecanismo involucrado en el proceso inicial de metástasis del melanoma. Sus resultados se publican en la revista Cáncer de la naturaleza.

Héctor Peinado, uno de los responsables del estudio, ya adelantaba hace años en un artículo en Investigación y Ciencia algunas claves sobre las metástasis: se había observado que en la primera fase de la metástasis las células de diferentes tipos de tumores primarios segregan unas diminutas vesículas (de entre 30 y 120 nanómetros de diámetro) llamadas exosomas. Estos exosomas preparan un entorno favorable en otros lugares del cuerpo para que algunas células cancerosas puedan invadirlos.

Ahora, su investigación aclara más detalles sobre qué ocurre en particular en las etapas tempranas del melanoma. En ratones, los melanocitos del tumor cutáneo liberan exosomas que se difunden por el sistema linfático y que contienen abundantes cantidades de una molécula llamada receptor del factor de crecimiento nervioso (NFGR). Las células de la superficie de los nódulos linfáticos, denominadas células endoteliales, captan estos exosomas y sufren ciertos cambios que favorecen la metástasis: aumentan las ramificaciones de los vasos linfáticos y facilitan la adhesión de las células tumorales sobre ellas mismas. Esta adhesión reforzada, incrementa, a su vez, las posibilidades de supervivencia y migración a distancia de los melanocitos cancerígenos al tejido linfático y, con ello, crea unas condiciones más favorables para la metástasis.

Los científicos comprobaron de dos formas diferentes que estos efectos de los exosomas en ratones estaban mediados principalmente por el NGFR. Por un lado, eliminaron la presencia de esta molécula en las vesículas mediante edición genética usando la tecnología CRISPR y, por otro, inhibieron su función mediante el uso de un fármaco llamado THX-B. Con ambos métodos se conseguía normalizar la vasculatura linfática, disminuir el riesgo de metástasis por esta vía de forma significativa y aumentar la supervivencia de los animales afectados por melanoma.

Además de los experimentos con roedores en el laboratorio, los científicos observaron que se detectaba precisamente más NGFR en las metástasis de los nódulos linfáticos centinela (los primeros ganglios linfáticos a los que llegan las células tumorales, antes de extenderse más por el sistema linfático) de los pacientes con melanoma en comparación con los tumores primarios localizados en la piel. Por otra parte, cuanto mayor era la frecuencia de células cancerosas en las metástasis que expresaban NGFR, peor era la supervivencia de las personas con melanoma. Ante este hallazgo, los autores plantean que NGFR podría ser útil como biomarcador para detectar en fases tempranas melanomas con alto potencial de metástasis.

En la actualidad, los investigadores están trabajando en el desarrollo clínico del fármaco THX-B por su potencial para frenar la metástasis del melanoma o de otros tipos de cáncer con implicación del NGFR en pacientes en fases tempranas. Esta molécula ya se está estudiando para el tratamiento de diferentes enfermedades, entre ellas la retinopatía diabética, pero aún no se ha evaluado su papel como terapia contra el cáncer.

Esther Samper

Referencia: «Pequeñas vesículas extracelulares derivadas del melanoma inducen linfangiogénesis y metástasis a través de un mecanismo dependiente de NGFR», Susana García-Silva et al. en Cáncer de la naturaleza, publicado en línea, 25 de noviembre de 2021.



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