Las resistencias a antibióticos desarrolladas por las bacterias con el paso del tiempo son una de las mayores amenazas biológicas para la humanidad. En la actualidad, en torno a 700.000 personas mueren cada año por infecciones resistentes a antimicrobianos. Además, el número de fallecimientos por esta causa podría alcanzar los 10 millones para 2050, convirtiéndose así en la primera causa de muerte en el mundo, por delante del cáncer y las enfermedades cardiovasculares.

El uso racional y restringido de medicamentos antibióticos y la búsqueda de nuevas moléculas con eficacia para destruir bacterias o alterar sus diversas funciones son los dos grandes pilares en la lucha contra las resistencias. Desafortunadamente, en las últimas décadas no han aparecido nuevos tipos de antibióticos realmente novedosos para combatir a las superbacterias. Para cambiar esta tendencia, son varias las estrategias que se están aplicando para dar con nuevos compuestos: reforzar la búsqueda de nuevos antibióticos presentes en la naturaleza o crear nuevos antibióticos en el laboratorio a partir de métodos innovadores.

Recientemente, investigadores de la Universidad de Manchester han conseguido desarrollar un nuevo método para generar potenciales moléculas con efectos antibióticos gracias al sistema de edición genética CRISPR-Cas9. Los resultados, que se han publicado en la revista Comunicaciones de la naturaleza, ponen de manifiesto el valor que tiene esta herramienta de manipulación de los genes para facilitar la generación de nuevos antimicrobianos complicados de producir de forma convencional en el laboratorio.

Diversos microorganismos como hongos y bacterias poseen unas enzimas (proteínas que catalizan reacciones químicas) que, con frecuencia, intervienen en la síntesis de antibióticos en la naturaleza. Muchos de estos antibióticos se usan ampliamente en medicina como la penicilina, las cefalosporinas o la vancomicina. Estas enzimas se denominan «sintetasas de péptidos no ribosomales» (SPNR), ya que sintetizan unas moléculas llamadas péptidos mediante la unión de múltiples aminoácidos. Además, estas moléculas pertenecen a la familia de las megasintetasas, que son las enzimas más grandes conocidas, con diversos módulos, capaces de realizar múltiples funciones.

Hasta hace poco, era extremadamente difícil modificar los péptidos que producen las SPNR o directamente las SPNR,  con la intención de crear nuevos antibióticos, porque están compuestos por estructuras muy complejas que requieren procesos complicados, con múltiples pasos, y costosos para su síntesis o alteración química mediante métodos convencionales.

Con frecuencia, la modificación de las SPNR lleva a una disminución marcada de su actividad o a un bloqueo total de esta. Es lo que ocurre, por ejemplo, al utilizar a bacterias como E. coli modificadas genéticamente para que produzcan variantes de péptidos antibióticos de otras especies bacterianas. Antes de la publicación de este estudio, solo se había podido modificar con éxito SPNR de pequeño tamaño que producen péptidos simples sin actividad farmacológica.

Para solventar este problema, los científicos del citado estudio decidieron emplear CRISPR-Cas9 para editar por primera vez los genes de algunas SPNR, en lugar de los péptidos, como los genes de la SPNR que produce el antibiótico enduracidina u otras enzimas SPNR de diversas bacterias. En concreto, los investigadores provocaron puntos de corte dirigidos en secuencias concretas del ADN para facilitar el intercambio de subdominios de las SPNR dentro de las propias bacterias.

Así consiguieron generar de forma más eficiente y rápida múltiples variantes de péptidos de este antimicrobiano, entre los cuales podrían encontrarse moléculas con nuevas propiedades antibióticas frente a bacterias patógenas, diferentes de las ya existentes. Además, este enfoque de edición genética permitía la producción de nuevos péptidos sin apenas alterar la cantidad producida, ni interfiriendo con otros procesos que rodean su síntesis. Cuando los investigadores alteraron los genes de las SPNR por otros métodos de modificación genética convencionales, solo aparecían trazas de variantes de la enduracidina.

A través de dicho sistema de edición genética, se pudieron cambiar subdominios específicos de las SPNR que son responsables de reconocer diferentes aminoácidos para incorporarlos en los péptidos, sin que perdieran su funcionalidad. Al hacer cambios en estos dominios, las moléculas resultantes cuentan con distintos aminoácidos y, por tanto, con propiedades también diferentes.

Los autores explican que su método para generar nuevos antibióticos podría ser también útil para reprogramar otras enzimas que son responsables de producir diferentes antibióticos y otras moléculas terapéuticas que serían muy complejos de producir por síntesis química. Con este método de edición genética mediante CRISPR sería posible personalizar diferentes facetas de dichas enzimas para producir un amplio rango de moléculas que podrían ser beneficiosas para el ser humano.

Esther Samper

Referencia: «La edición de genes permite la ingeniería rápida de complejas líneas de montaje de antibióticos», Wei Li Thong et al. en Comunicaciones de la naturaleza,
vol. 12, 6872, 25 de noviembre de 2021.



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